Costruito in legno all'inizio del XII secolo per unire il borgo di San Giorgio alla città, il ponte fu successivamente ricostruito in muratura e lo specchio d'acqua a valle del ponte dei Mulini fu definitivamente diviso nei laghi di Mezzo e Inferiore.
Restaurato e coperto all'inizio del XV secolo dal capitano Francesco I Gonzaga, dopo la conclusione dei lavori di fortificazione del borgo di San Giorgio, che sorgeva sulla riva opposta del lago di Mezzo, il ponte di San Giorgio assunse un importante ruolo ncomplesso sistema difensivo di Mantova dove l'acqua rappresentava un insostituibile mezzo di difesa.
Nel 1634 fu rimossa la copertura del ponte danneggiata in più punti dalle artiglierie durante l'assedio dei Lanzichenecchi del 1630 e nel 1685 il duca Ferdinando Carlo ordinò il restauro delle strutture ammalorate dall'azione aggressiva delle acque. Nel 1690, per ragioni strategiche fu realizzato il taglio del ponte in prossimità dell'ingresso in Mantova, con la demolizione della testata e la successiva costruzione di una struttura leggera in legno che, nel 1731, fu smantellata e riedificata in muratura. Durante l'assedio della città del 1796-97 il ponte e il borgo furono teatro della battaglia di San Giorgio del 15 settembre 1796.
L'attuale struttura è il risultato di interventi attuati nel corso del Novecento. Tra il 1919 e il 1922 furono, infatti, parzialmente demolite le 33 arcate che costituivano il ponte di origine medioevale, successivamente ricoperte da un terrapieno, e fu costruita la campata ad arco in cemento armato. Proprio quest'ultima, demolita nel 1945 dalle truppe tedesche in ritirata, fu ricostruita nel 1946 su progetto dell'ingegnere Uberti, con il finanziamento degli alleati. La ciclabile e il ponte ciclopedonale iniziati nel 1985-1986 furono ultimati nel 1995.